【行业一线】超长猪周期何时触底反弹？

纵观美国制药巨头百时美施贵宝（BMY.US）的发展历史，其每一步都踩在时代节拍上，从乙醚到青霉素，让其在南北战到二战期间成为主要军需供应商；1929年，百时美赶在了全球金融泡沫爆破搭尾班车在纽交所成功上市；上世纪60年代后期，赶上“婴儿潮”的尾班车，收购了婴儿配方奶粉生产商美赞臣。

该公司的发展见证了美国经济的起飞和繁荣，穿越了美国各个有起有落的经济小周期。

百时美施贵宝：强强联合的结晶

(资料图)

百时美施贵宝由百时美与施贵宝于1989年合并而成，随后于2019年，百时美施贵宝收购了新基公司（Celgene），形成了如今的规模。

百时美施贵宝的历史可以追溯至1852年，在美国出生的Squibb（施贵宝）医生开发出一种生产醚的方法，并将他的发现分享给医药界，其后，政府鼓励他建立自己的公司。

1858年，施贵宝医生在纽约的布鲁克林创业，展开其制药经营。1879年，施贵宝医生向纽约州医学协会提交了一份关于“防止食品和药品掺假并建立国家卫生委员会的拟议法规”，被称为施贵宝法案，后来成为法律，也是1906年西奥多·罗斯福（并非1933年当选那位罗斯福）签署的联邦纯净食品和药物法案的基础。

1887年，威廉·布里斯托尔（William Bristol）和约翰·迈尔斯（John Myers）投资5000美元收购了濒临倒闭的克林顿制药公司，也就是后来的百时美公司，英文名为Bristol Myers，采用的就是威廉·布里斯托尔和约翰·迈尔斯的姓氏Bristol和Myers合组而成。在承诺不出售“庸医疗法”的情况下，两人迅速扭转了克林顿制药公司的窘境。第二年，克林顿制药公司在他们的第一个商品目录中推广了1800种产品，包括“明胶包衣药片和颗粒、压缩片剂、三酸盐片剂、皮下片剂、酊剂、酏剂、葡萄酒和糖浆”。

1892年，施贵宝医生和他的儿子成立一家父子公司，当时的资产为150万美元。

1895年，百时美出了第一个爆款——作为一种滋补和泻药销售的萨尔·赫伯特卡盐，被称为“穷人的水疗”，模仿了波西米亚水疗中心天然矿泉水的味道和效果。十年之内，年销售额上升到50万美元。直到1974年，该产品一直是百时美的主要产品。

1901年，百时美推出了Ipana抑菌牙膏，可以防止蛀牙和牙龈疾病。

1902年，施贵宝建立了第一个质量控制实验室。很快，它拥有近100名员工，生产800多种制剂。

1914年，施贵宝生物实验室生产抗病素、血清和疫苗，是一战期间的乙醚主要供应商。

1917年，施贵宝开创了毛地黄药物的标准化，作为心脏病的早期治疗。

1919年，施贵宝的生产线大幅扩张，产品组合扩大至2,382种，以6,547种包装销售，包括新推出的兽药。该公司向西扩张，在芝加哥开设了配送中心，并在布鲁克林设立了出口部门——确立了自己在国际贸易领域的领导地位。

在20世纪初的前几十年，施贵宝生产疫苗，预防白喉、肺结核、破伤风和伤寒等常见疾病。到1921年，施贵宝生产碳酸氢钠、蓖麻油、镁牛奶和泻盐等非处方家庭疗法。

1929年，百时美在纽交所上市，赶上了全球金融泡沫爆破。

1939年，施贵宝的研究人员开发了一种制备箭毒的新方法，并向临床研究人员提供了氯化筒箭毒碱样品，发现提纯箭毒可用作肌肉松弛剂。

1943年，百时美收购了纽约的Cheplin实验室，使其能够在二战期间大规模生产青霉素，这也标志着该公司进入伦理药物开发领域。与此同时，在1944年，施贵宝在新泽西州开设了全球最大的青霉素生产厂。

1948年，百时美推出了长效注射青霉素氟西林96（Flo-Cillin 96）以及缓冲液。

1956年，百时美进入了癌症药物开发领域，与日本微生物化学研究基金会合作开发抗生素。

1959年，百时美收购了染发剂公司伊卡璐。

1967年，百时美收购婴儿配方奶粉和其他营养产品制造商美赞臣，其药物包括早期的抗癌药物醋酸甲地孕酮（Megace）和环磷酰胺。同一年，施贵宝开发出第一款抗癌产品羟基脲（Hydrea）。

1972年，百时美成立电影公司，制作了几部电影，包括《复制娇妻》、《骑劫地下铁》等，但两年后退出电影业。

1973年，百时美推出针对骨癌、胃癌和胰腺肿瘤治疗的丝裂霉素（mutamycin）

1974年，百时美推出癌症化疗剂Blenoxane（硫酸博来霉素）用于治疗鳞状细胞癌，头颈癌和霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

1975年，施贵宝开发出第一种用于高血压和心力衰竭的ACE抑制剂CAPOTEN（卡托普利）

1978年，施贵宝成立康维德（ConvaTec），销售造口术和伤口治疗产品。

1979年，PLATINOL（顺铂）成为首个治疗睾丸癌的含铂抗癌药物。

1983年，FDA批准百时美的VePesid（依托泊苷）用于对标准化疗无反应的睾丸癌患者。

1986年，新基医药公司（Celgene）成立。同年，由百时美神经科学研究人员发现的布斯帕（BUSPAR）被批准用于治疗广泛性焦虑症。

1989年，施贵宝与百时美合并，成为全球医疗保健行业的领导者。合并后的百时美施贵宝成为当时全球第二大制药企业。新公司推出的首批包括被批准用于治疗复发性卵巢癌的铂尔定（PARAPLATIN）。

从其以上的创建历史可以看出，施贵宝专注于研发，时髦的百时美则总是在追赶潮流，活跃地参与到流量最高的领域之中，而且一言不合就收购。

合并之后的百时美施贵宝，继续秉持施贵宝的研发精神，但同时也延续百时美“买买买”的购物热情。

2001年，百时美施贵宝收购杜邦制药公司，加强了百时美施贵宝的艾滋病和心血管业务，同时也增加了医疗成像业务，并取得依非韦伦（Sustiva）和可密定（COUMADIN）两种药物。

自2005年起，百时美施贵宝收购生物科技公司和合作伙伴美达莱（Medarex），此次收购大大扩展了该公司的肿瘤学和免疫学产品线，收购于2009年完成。

2019年，百时美施贵宝收购了新基公司（Celgene）。

2020年，百时美施贵宝以131亿美元收购了MyoKardia，加强了该公司领先的心血管特许经营权，并收购了Forbius，将其领先的转化生长因子β资产添加到其组合中。

2022年，百时美施贵宝以41亿美元现金收购临床生物公司Turning Point，进一步扩张其精准肿瘤学和心血管产品组合。

从其发展可以看出，百时美施贵宝与美国的发展历史息息相关，尽管业务遍布全球，但是美国市场对其占比不断提高，由2015年的49.44%扩大至68.95%。

百时美施贵宝的主要产品

在不断收购、不断扩张后，当前百时美施贵宝的重点发展领域分别为肿瘤、血液学、免疫学、心血管学和神经科学。

其产品包括化学药或小分子药，生物制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。

小分子药物通常以片剂或胶囊的形式口服，但也使用其他药物输送机制；生物制剂通过注射或静脉输注；CAR-T疗法通过静脉输注。

百时美施贵宝的主要成熟产品包括：

Eliquis（艾乐妥）：是一种口服Xa因子抑制剂，用于降低非瓣膜性房颤卒中/全身性栓塞的风险，用于治疗DVT（深静脉血栓）/PE（肺栓塞）和降低初始治疗后复发的风险。

Opdivo（欧狄沃）：一种生物制剂，是一种与T和NKT细胞上的PD-1结合的全人源单克隆抗体。Opdivo已获得多个抗癌适应症的批准，包括膀胱癌、血癌、大肠癌、头颈癌、肾细胞癌、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤（MPM）、胃癌和食管癌。Opdivo+Yervoy方案也在多个市场被批准用于治疗非小细胞癌症（NSCLC）、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤（MPM）、肾细胞癌(RCC)、大肠癌（CRC）以及各种胃癌和食管癌。目前有几项正在进行的Opdivo在其他肿瘤类型和疾病领域的潜在注册研究，包括单药治疗和与Yervoy和各种抗癌药物联合治疗。

Pomalyst/Imnovid（泊马度胺）：是一种口服小分子，可调节免疫系统和其他重要的生物学靶点。适用于接受过至少两种先前治疗的多发性骨髓瘤患者，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂，并且在最后一次治疗完成时或完成后60天内显示疾病进展。

Orencia（阿巴西普）：是一种融合蛋白，适用于患有中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）的成人患者，用于减轻某些患有中度至重度活动性多关节JIA的儿科患者的体征和症状，以及与钙调磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤联合治疗。

Sprycel（达沙替尼）：是一种口服多种酪氨酸激酶抑制剂，适用于慢性期费城染色体阳性慢性髓细胞白血病（CML）患者的一线治疗，慢性、加速或髓系或淋巴母细胞期CML成人患者对既往治疗（包括格列卫/甲氨替尼）有耐药性或不耐受的治疗，以及1岁至18岁的慢性期费城染色体阳性CML儿童和青少年的治疗。

Yervoy（伊匹单抗）：一种细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）免疫检查点抑制剂的生物制剂。是一种单克隆抗体，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。

Empliciti（埃罗妥珠单抗）：靶向在自然杀伤细胞（NKC）和骨髓瘤细胞上表达的SLAMF7蛋白的生物制剂，是一种治疗多发性骨髓瘤的人源化单克隆抗体。

截至2023年3月末止的12个月，在售产品贡献的总收入为336.78亿美元，占了该公司总收入458.48亿美元的73.46%，其中Eliquis（艾乐妥）和Opdivo（欧狄沃）是最主要的收入来源，分别贡献收入120.01亿美元和85.28亿美元，占总收入的26.18%和18.6%。

百时美施贵宝处于销售爬升期的新产品则包括：

Reblozyl（罗特西普）：生物制剂，是一种红细胞成熟剂，用于治疗输血依赖型和非输血依赖型β地中海贫血成年患者的贫血，以及治疗具有环状铁母细胞并需要红细胞输血的极低至中等风险骨髓增生异常综合征（MDS）成年患者的红细胞生成刺激剂(“ESA”)失效的贫血。

Abecma：是一种B细胞成熟抗原导向的基因修饰自体CAR-T细胞疗法，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者先前接受了四种或更多的治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。

Opdualag（奥普杜拉格）：是纳武单抗（Nivolumab，一种PD-1阻断抗体）和瑞拉利单抗（Relatlimab，一种LAG-3阻断抗体）的组合，适用于12岁或以上的成人和儿童不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。

Zeposia（盐酸奥扎莫德胶囊）：是一种口服免疫调节药物，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）和复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进行性疾病。

Breyanzi（利基迈仑赛）：是一种CD19导向的基因修饰的自体CAR-T细胞疗法，适用于在接受一种或多种系统治疗后复发或难治性大b细胞淋巴瘤的成人患者，包括未另行指定的弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。

Onureg（阿扎胞苷片）：是一种口服低甲基化药物，可整合到DNA和RNA中，适用于在强化诱导化疗后首次完全缓解或完全缓解且血细胞计数恢复不完全且无法完成强化治疗的成年AML患者的持续治疗。

Inrebic（美拉替尼）：是一种口服激酶抑制剂，适用于治疗中危-2原发性或继发性(真性红细胞增多症或原发性血小板增多症)骨髓纤维化的成人患者。

Camzyos（马瓦卡坦）：是一种心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗有症状性阻塞性肥厚型心肌病（HCM）的成人，以改善功能能力和症状。

Sotyktu（氘可来昔替尼）：是一种口服、选择性、变构酪氨酸激酶2抑制剂抑制剂，用于治疗中度至重度斑块性银屑病的成人患者，这些患者需要全身治疗或光疗。

这些新产品中，Abecma、Breyanzi（利基迈仑赛）、Camzyos（马瓦卡坦）等的收入增长都十分迅猛，见下图。

新产品组合贡献的收入，由2020年的3.58亿美元，扩大至2022年的20.3亿美元，占百时美施贵宝总收入的比重由2020年的0.84%，扩大至2022年的4.40%。2023年第1季，新产品组合贡献收入7.23亿美元，同比增长106.57%，占总收入的比重由2022年第1季的3.00%扩大至6.38%，显现新产品增长之快。

除了成熟产品和新产品外，百时美施贵宝还另外列出了LOE（损失专利独占的药物）。当百时美施贵宝能拥有某种药物的独家专利时，其能取得十分优厚的收入，几乎能确认所有收入，而一旦失去独家专利，需要在细分市场与其他竞争对手分摊，其收入就明显下降。

损失专利独占的药物有两项，分别为：

Revlimid（雷利度胺）：是一种口服免疫调节药物，与地塞米松联合用于多发性骨髓瘤患者的治疗。作为单一药物也适用于自体造血干细胞移植后多发性骨髓瘤患者的维持治疗。已获批用于包括淋巴瘤和骨髓增生异常综合征（MDS）在内的多种血液恶性肿瘤适应症。

Abraxane（白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液）：是一种无溶剂蛋白结合化疗产品，使用其专有的Nab技术平台将紫杉醇与白蛋白结合，用于治疗乳腺癌，非小细胞肺癌和胰腺癌等。

截至2023年3月末止的12个月，损失专利独占的药物总收入为97.67亿美元，占该公司总收入的21.30%，比例还是挺高。可以预见，随着这些药物优势的褪色，其收入或将受到影响。

不过，百时美施贵宝擅长收购、合作，还有大批的在研药物，应可为其后续的增长提供支持。

百时美施贵宝的扩张特色

除了收购外，百时美施贵宝与其他同行一样，也善于与竞争对手进行合作，只要利益在线，敌人也可以成为朋友。例如：

百时美施贵宝与辉瑞（PFE.US）合作开发和商业化由百时美施贵宝发现的抗凝剂Eliquis（艾乐妥）。这可是其最大的收入来源，截至2023年3月末止的12个月，Eliquis（艾乐妥）占其总收入的26.18%。

与澳诺（Ono）共同在日本、韩国和台湾开发和商业化Orencia（阿巴西普）、Yervoy（伊匹单抗）及若干其正在研究的化合物，此外，该公司还与澳诺（Ono）在日本开发和商业化Orencia（阿巴西普）。

2022年5月，该公司与BridgeBio展开合作，开发和商业化一款肿瘤SHP2抑制剂BBP-398。

该公司与2seventy bio联合开发和商业化针对BCMA的新型疾病改变基因治疗候选产品。

2021年，该公司与日本卫材进行一项独家全球战略合作，共同开发和商业化MORAb-202，这是一种选择性叶酸受体α抗体-药物偶联物，正在研究用于子宫内膜、卵巢癌、肺癌和乳腺癌。MORAb-202目前正在实体肿瘤的I/II期临床试验中。

在收购与合作的同时，百时美施贵宝也不断推进其研发管线，以巩固其产品组合。

截至2023年4月27日，百时美施贵宝开发中的成分超过50种，覆盖的适应症领域超过40个。在研项目或有101个，处于临床三期的项目或有28个。

在实体瘤方面，其在研管线有45个项目，其中到达临床三期的有14个，包括OPDIVO（纳武利尤单抗）在围辅助治疗期和IB-IIIA期辅助非小细胞肺癌（NSCLC）等其他适应症，以及与Yervoy（伊匹单抗）联合用药的疗法；还有Opdualag（奥普杜拉格）针对辅助黑色素瘤疗法的研究等等。

血液学领域的有26个项目，到达临床三期的有6个，主要涉及免疫调节药物iberdomide和分子降解剂mezigdomide，以及Reblozyl（罗特西普）在输血依赖性MDS相关贫血方面的治疗，还有Inrebic（美拉替尼）的其他适应症。

免疫学领域的在研项目有16个，临床三期的项目有4个，Sotyktu（氘可来昔替尼）在银屑病关节炎和系统性红斑狼疮方面使用的研究，以及cendakimab（申达奇单抗）在嗜酸性食管炎方面的适用范围，Zeposia（盐酸奥扎莫德胶囊）针对克罗恩氏病的疗法。

针对纤维化疾病的在研项目有两个，均处于临床二期。

在心血管疾病领域的在线项目有8个，临床三期的项目有4个，主要为milvexian针对二次中风预防、急性冠状动脉综合征和心房纤颤等适应症的研究，还有Camzyos（马瓦卡坦）针对非阻塞性肥厚性心肌病的研究项目。

神经科学方面，在研项目有四个，均处于临床一期。

从市值、收入规模、利润规模到管线和产品组合规模，百时美施贵宝或难再重现其当年全球行业老二的辉煌，但是从前景来看，通过品牌营销和研发实力强强联合的百时美施贵宝，仍具有其独特的竞争力，应可在列强环伺中，继续增长。

作者|毛婷

编辑|Terry

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